Resident Evil™ 4 przedstawia losy Leona S. Kennedyego sześć lat po jego piekielnych doświadczeniach w katastrofie biologicznej w Raccoon City. Jego niezrównana determinacja sprawiła, że został zatrudniony jako agent podlegający bezpośrednio prezydentowi Stanów Zjednoczonych. Doświadczony w wielu misjach, Leon zostaje wysłany, aby uratować niedawno porwaną córkę prezydenta. Bohater śledzi ją w ustronnej europejskiej wiosce, jednak po nawiązaniu pierwszego kontaktu odkrywa, że miejscową ludność ogarnia niezdrowy zapał ponad rozsądek.
Jako tytuł, który wyznaczył standardy dla późniejszej serii Resident Evil™, oryginalny Resident Evil™ 4 wprowadził kamerę z perspektywy trzeciej osoby do długoletniej serii, która od debiutu pierwszego tytułu w 1996 roku rozeszła się w ponad 127 milionach egzemplarzy na całym świecie.
